生化危机4重制版带来了丰富的改动和新内容，如增强小刀功能、新增随时使用的蹲伏动作，以及引入蓝色委托支线任务等。玩家还可享受公事包和吊饰带来的不同效果，合成弹药等新机制。与此同时，重制版也优化了部分过场动画，移除了QTE元素，提升了游戏体验。
新增内容小刀作用增加在前作中小刀可以用来破坏木箱和斩击敌人，但在重制版中，小刀还可以用来招架以及弹开敌人攻击，并且还可以完成类似处决的「刺向倒下的敌人给予致命一击」的动作。
此外，小刀具有耐久值，可以在商人处修理。任何动作都会消耗小刀的耐久度，一旦损坏就无法使用。
原版只能在特定位置使用的「蹲伏」，在重制版中可以随时使用。除了可以在潜行时使用，还可以用于躲避敌人的攻击。
重制版中增加了支线任务（蓝色委托），完成任务可以获得黄色宝石，此道具在原版中是用来出售的换金道具，在本作中可以用来兑换其他道具。
不同种类的公事包具有不同的效果，玩家可以根据自己的游玩风格来选择适合的公事包效果。吊饰也是如此，在本作中都可以选择适合自己的增益效果。
例如豪华版特典中提到的效果有：
- 金色公文包：增加金钱掉落概率 经典公文包：增加弹药掉落概率 手枪弹药吊饰：增加合成弹药时的奖励概率，触发合成奖励时获得的弹药数量会增加 绿色药草吊饰：单独使用绿色药草时恢复量会增加
在重制版中弹药可以合成，例如手枪子弹和霰弹枪子弹。
在部分动画场景中需要限时触发的QTE部分被移除了，目前看来玩家能够更加舒适地观看部分过场动画。
里昂：
阿什莉：
